Conoscere la genetica per
sconfiggere il razzismo

Tu sei stato genetista batterico all'inizio della tua carriera. Ti sei occupato del sesso dei batteri. Hai scoperto il primo episoma, F, che infetta le cellule batteriche che ne sono sprovviste, generando la capacità di scambi genetici fra di loro, ed è anche capace di integrarsi nel cromosoma batterico. Ti sei anche occupato di resistenza agli antibiotici e hai dimostrato che tutta la resistenza batterica ad un antibiotico origina per mutazioni del DNA. Come mai hai abbandonato la genetica batterica in cui avevi fatto un buon inizio, per passare a quella dell'uomo?

Io ho scoperto la genetica batterica quando ancora non esisteva, grazie ad un libro che Adriano Buzzati-Traverso, prima di partire come militare per la guerra in Libia, aveva lasciato ad Emilio Veratti, professore di patologia generale a Pavia, perché lo passasse a uno studente interessato. Il libro era costituito dagli atti di un simposio in cui un gruppo di microbiologi discuteva la possibilità di studiare la genetica dei microorganismi. Io avevo cominciato il quarto anno di medicina e, insieme con il mio compagno e amico Giovanni Magni, mancato purtroppo prematuramente alla fine dell'anno scorso, abbiamo studiato attentamente il libro e deciso di dedicarci a questo argomento, cominciando ad occuparcene insieme in laboratorio.

Buzzati è tornato dalla Libia prima della fine della guerra perché soffriva di asma. Io sono diventato "allievo interno" del suo laboratorio e ho cominciato a lavorare in genetica della Drosofila. Alla fine della guerra non vi erano possibilità di lavoro all'Università, ma trovai un posto all'Istituto Sieroterapico Milanese ove potei occuparmi di genetica dei batteri. Fu di questo argomento che continuai ad interessarmi quando trovai, e tenni dal 1948 al 1950, un posto di assistente al Dipartimento di Genetica dell'Università di Cambridge, con il celebre professore R. A. Fisher. Ma qui ebbi anche occasione di rinforzare le mie conoscenze di statistica e di genetica di popolazioni, che coltivavo da un po' di tempo accanto all'attività sperimentale sui batteri.

E cosa ti ha spinto a passare infine alla genetica umana?

Tornato in Italia alla fine del 1950 lavoravo di nuovo al Sieroterapico Milanese, ma nel 1951 ho cominciato a passare due pomeriggi ogni settimana all'Università di Parma per tenervi un incarico di insegnamento di Genetica. Uno dei miei primi studenti fu il professor Antonio Moroni, ora professore di Ecologia e direttore dell'omonimo Istituto dell'Università di Parma. Moroni era anche professore di scienze al Seminario di Parma, e mi fece conoscere l'esistenza di materiale di grande interesse per la genetica negli archivi della Chiesa Cattolica: dai libri parrocchiali, che permettono di ricostruire la demografia degli ultimi quattro secoli, alle dispense matrimoniali di consanguineità, attraverso le quali si possono studiare aspetti importanti dalla struttura genetica delle popolazioni. Aiutato da Moroni e poi anche da Franco Conterio, ora professore di Antropologia a Parma, ho potuto cominciare, nelle poche ore che passavo a Parma, uno studio sistematico di questi dati.

Veduta dell'Istituto di Genetica Biochimica
ed Evoluzionistica del CNR, Pavia

Anche il lavoro di genetica batterica andava, all'inizio, molto bene; però ero considerato, non solo tra i batteriologi italiani, ma anche, all'inizio, tra quelli inglesi, pazzo ad occuparmi di genetica batterica (bisogna pensare che a quell'epoca molti credevano ancora che i batteri non avessero nucleo). Intorno al 1953 le ricerche sul sesso batterico, che erano state iniziate da Lederberg nel 1946 e a cui io avevo cominciato a dare i miei primi contributi nel 1949, provocarono uno scoppio di interesse sull'argomento. I migliori laboratori e cervelli d'Europa e d'America si lanciarono sulla genetica di Escherichia coli e il ritmo delle scoperte si fece frenetico. Intanto la mia situazione al Sieroterapico Milanese cominciò a peggiorare con un nuovo direttore, che si interessava solo di applicazioni di scarso interesse. Le mie ricerche non gli piacevano e perciò scelse di rendermi la vita difficile. Proprio allora cominciò la decadenza di questo istituto la cui attività si concluse qualche anno fa. Data la situazione, all'inizio del 1957 decisi di andarmene ed associarmi all'iniziativa di Buzzati che aveva cominciato a Pavia dei corsi paragonabili ad un Ph. D. in genetica. Divisi così il mio tempo fra Parma e Pavia, finché divenni professore di ruolo a Pavia nel 1962. In quell'epoca Buzzati stava trasportando il suo Istituto a Napoli, fuori dell'Università, creandovi quel Laboratorio del CNR (LIGB) poi divenuto Istituto Internazionale di Genetica e Biofisica (IIGB), che acquistò ben presto fama internazionale. Io ereditai da Buzzati un istituto di Genetica vuoto di apparecchi e con pochissimo personale, ma con l'aiuto validissimo di Magni fu possibile riportarlo rapidamente ad un ottimo livello, creando anche un Laboratorio (poi Istituto) del CNR che continua ad essere adiacente al Dipartimento di Genetica, a condividerne la biblioteca e mantenere una stretta collaborazione, anche dopo il trasferimento di ambedue, laboratorio CNR e dipartimento, nel nuovo campus dell'Università di Pavia. In quell'epoca cominciai ad avere impegni didattici e amministrativi abbastanza pesanti ed uscii dal campo della genetica batterica per concentrarmi su quella delle popolazioni umane. La ricerca sui dati di archivi cattolici divenne sempre più importante; è continuata e non è finita neanche oggi. Sto ora scrivendo un libro dal titolo Inbreeding, Consaguineity and Drift in Italy, che riassume le ricerche con Moroni e molti altri collaboratori, tra cui Gianna Zei, Rosalba Guglielmino, Italo Barrai e Franco Conterio, e terminando le analisi statistiche cominciate quarantaquattro anni fa. Il mio principale svago sono state numerose spedizioni che ho condotto quasi ogni anno in Africa tra il 1966 e il 1985, con l'idea di spostare le mie ricerche sul campo della genetica di popolazioni umane dalla valle del Parma, ove le avevo cominciate, alla foresta tropicale africana. Motivo principale di interesse è che vi vivono ancora i Pigmei, uno dei pochi esempi di popolazioni che non hanno ancora completamente abbandonato la vita di caccia e la raccolta di vegetali. Questo è stato, per più di un milione di anni, il modo corrente di vita dei nostri antenati fino all'invenzione dell'agricoltura, avvenuta solo meno di diecimila anni fa e diffusasi lentamente a partire da pochi centri di origine.

Come mai sei andato in America?

La situazione della scienza italiana negli anni '60 era ancora molto difficile. Lo stipendio universitario era assai più basso di ora, bisognava incrementarlo con altre attività, i mezzi di laboratorio erano limitati, il futuro incerto. I doveri della direzione di Istituto limitavano le possibilità di occuparmi di ricerca quanto volevo. Era difficile trovare bravi tecnici, bisognava sempre crearli da zero; soprattutto non si trovavano esperti di altre discipline affini, che avessero voglia di collaborare nei campi di cui sentivo il bisogno, dalla statistica all'antropologia, alla linguistica. La scelta di argomenti di ricerca che avevo fatto con la genetica di popolazioni umane era stata felice, perché la disciplina era allora quasi inesistente, e non c'era concorrenza all'estero. Anche se isolati in un Paese in cui la ricerca era poco incoraggiata, non si veniva continuamente superati da colleghi americani, inglesi, francesi che lavoravano in centri di eccellenza come le molte Università americane e inglesi, o l'Istituto Pasteur, come succedeva ormai per la genetica batterica. Si poteva creare così una nuova disciplina, anche se a un certo punto all'estero se ne accorgevano e diventava difficile restare a galla. Soprattutto sentivo il bisogno di tornare più vicino al laboratorio, e per questo mi era necessario liberarmi dalle responsabilità amministrative. Come sanno i miei colleghi italiani, questo è molto difficile in Italia. Intanto il mio amico Lederberg era diventato professore e direttore di un nuovo Dipartimento di Genetica a Stanford nel 1958 e nel 1962 mi offrì una cattedra di genetica, che restò disponibile per me finché la accettai nel 1971. Nel 1968 feci una prova di un anno per vedere come avrebbe reagito la famiglia all'emigrazione, e all'inizio del `71 ci trasferimmo, dopo essermi assicurato che la situazione a Pavia poteva continuare senza scosse. Avevo già ottenuto che la direzione del laboratorio CNR fosse affidata ad Arturo Falaschi, e quella dell'Istituto universitario venne, dopo qualche ritardo, assegnata a Luigi De Carli. Potei dare le dimissioni quando mi sentii tranquillo. Avevo 49 anni e fui tentato di cambiare completamente argomento di ricerca, ma dopo alcuni tentativi fatti a Stanford decisi di tornare al mio vecchio campo, con una svolta importante: il contatto con i Pigmei mi aveva profondamente impressionato, e volevo capire come poteva una cultura variare così profondamente da un gruppo etnico all'altro. I Pigmei vivevano in modo così diverso da noi, eppure era inevitabile sentirli come fratelli, intelligenti e dolcissimi. Per questo cominciai due nuove linee di lavoro: gli effetti evolutivi di un'invenzione fondamentale, l'agricoltura, che i Pigmei non avevano ancora accettato, e questo fu possibile grazie alla collaborazione con un archeologo, Albert Ammerman. L'altra linea di ricerca fu la teoria matematica della trasmissione ed evoluzione culturale, che potei sviluppare con Marc Feldman. Ma presto tornai all'analisi dei dati genetici sulle popolazioni umane e, quindi, allo studio della variazione e dell'evoluzione due grandi scopi della Genetica oltre, naturalmente, alla trasmissione e alla funzione dei geni. Mi accorsi che c'era molto bisogno di aumentare la nostre conoscenze sulla variazione genetica dell'uomo, cioè il numero dei "polimorfismi" noti, e le loro differenze da una popolazione all'altra. Perciò scelsi due strade. La prima fu l'elenco ed analisi sistematica delle conoscenze su polimorfismi genetici già esistenti sull'Uomo, dai gruppi sanguigni alle proteine ed enzimi ed altri "marcatori" genetici, e qui ebbi l'aiuto incomparabile di Paolo Menozzi, professore di Ecologia a Parma, e di Alberto Piazza, professore di Genetica Umana a Torino. Grazie alla loro collaborazione è stato possibile scrivere il libro "Storia e Geografia dei Geni Umani", comparso poco fa anche in italiano per i tipi di Adelphi. L'altra strada, molto più lunga, fu la scoperta di nuovi polimorfismi; con i vecchi metodi di studio, limitati alle proteine, se ne conoscevano solo poche centinaia, e questa strada si dimostrò difficile. Ma l'analisi diretta del DNA, cominciata nel 1980 circa, ha portato ad una vera e propria rivoluzione soprattutto dopo l'invenzione, nel 1986, della PCR (la sintesi di DNA mediante una reazione a catena, catalizzata dalla DNA polimerasi). Dal 1980 il lavoro principale del mio laboratorio è lo studio della variazione genetica a livello del DNA. Due anni fa ho avuto un colpo di fortuna, perché due miei collaboratori hanno inventato un nuovo metodo per la scoperta e il tipaggio dei polimorfismi del DNA, che è per certi aspetti il migliore oggi esistente. Con questo metodo sono già aumentate di dieci volte la nostre conoscenze sulla variazione del cromosoma Y finora estremamente limitate, malgrado gli sforzi di molti laboratori.

Interno dell'Istituto di Genetica Biochimica ed Evoluzionistica del CNR, Pavia

Quanto grande è la variazione genetica e perché è importante studiarla?

Sappiamo che il DNA preso a caso da individui diversi può differire per un nucleotide su mille circa. Ognuno di noi riceve da ogni genitore un "genoma" fatto di tre miliardi di nucleotidi (più esattamente, paia di nucleotidi, ma il conto non cambia, poiché in ogni paio basta conoscere uno dei due nucleotidi per prevedere l'altro). Quindi tra due individui ci si attendono tre milioni di differenze. Una variazione di questo gigantesco ordine di grandezza assicura lavoro per un tempo lunghissimo.

Lo studio della variazione genetica è indissolubilmente connesso con quello dell'evoluzione e permette di ricostruire la storia biologica delle popolazioni, aiutando così anche l'archeologia, la linguistica e le altre discipline coinvolte nella storia dell'Uomo. Il razzismo è basato sull'ignoranza della genetica ed è proprio lo studio della variazione che fornisce le armi più sicure per distruggerlo.

Molte malattie sono dovute a variazione genetica. I confini tra variazione "normale" e "patologica" sono vaghi; ce ne stiamo accorgendo soprattutto ora che cominciamo ad avere le armi per attaccare le malattie genetiche più difficili da studiare (dette poligeniche), al cui determinismo contribuiscono parecchi geni, che da soli non hanno attività patogena, ma in certe combinazioni fra loro o con eventi di natura non genetica, possono divenire deleteri.

Tu hai proposto il programma di ricerche che si intitola "Diversità del Genoma Umano" (HGDP in inglese). Che cosa si propone il programma ed a che punto si trova?

Il programma si propone di sfruttare la tecnologia della genetica molecolare per studiare meglio la variazione genetica, raccogliendo, immagazzinando in modi efficienti e distribuendo ai ricercatori campioni di DNA che rappresentino tutte le popolazioni del mondo. I risultati devono venir resi pubblici appena possibile. Proposto ufficialmente nel 1991, e sviluppato all'inizio pacificamente, ha cominciato a incontrare nel 1994 difficoltà politiche in certi ambienti antiscientifici e antitecnologici, soprattutto nel Canada e negli Stati Uniti, ed è solo nell'autunno 1997 che si è avuta una schiarita praticamente completa. Prevediamo di poter entrare in funzione entro il 1998. Ma ancora il 23 ottobre 1997 un giornalista della prestigiosa rivista inglese Nature, Colin Mac Ilwaine, ha scritto che l'Accademia delle Scienze degli Stati Uniti aveva pubblicato un rapporto che scoraggiava le fondazioni governative americane dal finanziare il progetto. Questo articolo era completamente contrario ai fatti e Nature ha dovuto rimangiarselo. Il numero del 20 novembre dell'illustre periodico scientifico inglese porta due lettere di protesta: una firmata da Sir Walter Bodmer, da Jean Dausset e da me ed un'altra di Jack Schull, che pure contraddice l'articolo di Nature. Jean Dausset è premio Nobel per la scoperta del sistema genetico, importante per i trapianti, HLA, e fondatore del Centre d'Etudes des Polymorphismes Humains (CEPH), che ha reso possibile la creazione della mappa genetica (da studio del linkage) dei cromosomi umani. È previsto di estendere l'attività del CEPH all'HGDP. Jack Schull è il presidente del gruppo di lavoro dell'Accademia delle Scienze USA che ha redatto il rapporto interpretato in modo del tutto erroneo da Nature. L'attività del gruppo di lavoro è durata due anni; il loro rapporto, che sarà pubblicato per intero entro la fine dell'anno (nella serie dei rapporti del National Research Council) è chiaramente favorevole al progetto. È davvero preoccupante che una rivista influente come Nature dimostri ostilità ingiustificata contro il progetto HDGP. Sembra che il giornalista di Nature male informato, invece di leggere il rapporto (lungo 81 pagine), abbia telefonato ad un suo amico che, si dà il caso, era uno di quei componenti del gruppo di lavoro, di 15 persone, avversi al progetto, e abbia confuso, involontariamente o no, l'opinione dell'amico con quella del gruppo.

Quali sono i rapporti tra HGDP e il Progetto del Genoma Umano?

Il Progetto del Genoma Umano aveva finora evitato accuratamente di considerare la variazione individuale, e si è sempre dedicato all'analisi di un solo genoma, cioè di un mezzo individuo; si tratta di un mezzo individuo differente da un laboratorio all'altro, poiché sono varie le persone che hanno contribuito a sequenziare segmenti diversi del genoma. Una curiosità genetica è che, se si potesse ricostruire un individuo fatto come quello che risulterà dal sequenziamento del genoma umano, quest'individuo potrebbe non essere vitale, poiché, mettendo insieme un genoma a pezzi trovati in vari individui si possono generare, almeno in Drosofila, dei cosiddetti "letali sintetici". Ritengo che i motivi che spinsero inizialmente il Progetto Genoma Umano ad escludere lo studio delle variazioni, fossero il timore di aumentare oltre misura la complessità del programma, specie in base alle tecniche di dieci anni fa, e anche quello di incorrere in nuove difficoltà politiche, che all'inizio del Progetto Genoma Umano furono assai simili e altrettanto aspre quanto quelle che ha avuto il nostro programma. Le difficoltà furono eliminate dalla pubblicazione di un rapporto di un gruppo di lavoro, nominato dall'Accademia delle Scienze degli USA, che diede via libera al Progetto, esattamente come sta avvenendo nel nostro caso.

Quest'anno il Progetto del Genoma Umano ha cambiato completamente la sua politica a proposito della variazione individuale e sta partendo su uno studio di variazione genetica, da condurre però limitatamente agli Stati Uniti. Infatti si è reso conto che senza questa estensione non avrebbe potuto mantenere in modo adeguato la promessa di aiutare lo sviluppo della genetica medica. Vi sono anche nuove tecnologie che rendono più facile l'analisi della variazione. Penso che ad un certo punto vi sarà qualche convergenza tra i due programmi, Genoma Umano e HGDP, che finora sono stati completamene indipendenti.