Da una spugna nuovi farmaci antiinfiammatori e antidolorifici

Lo scarso interesse delle imprese farmaceutiche italiane frustra il lavoro di ricerca di base

Le prime notizie di utilizzo, da parte dell'uomo, di organismi marini per scopi non alimentari risalgono al 1600 a.C., quando i Cretesi osservarono che, con l'esposizione all'aria, un muco bianco, secreto da alcuni Gasteropodi marini (Purpura, Murex), veniva trasformato in un prodotto rosso porpora utilizzabile per la tintura dei tessuti. Stranamente, con il passare dei secoli l'uomo trascurò sempre più l'ambiente marino a favore di quello terrestre e, con lo sviluppo industriale avutosi all'inizio di questo secolo, si ebbe un abbandono quasi totale della fonte marina per il ritrovamento di composti biologicamente attivi. All'inizio degli anni '70 si ebbe una svolta e in diversi Paesi molti gruppi di ricerca orientarono i loro studi su organismi marini. Tra questi è da annoverare l'Istituto per la Chimica di Molecole di Interesse Biologico (ICMIB) del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Napoli in cui, sin dalla sua fondazione (1969), opera in gruppo di ricerca (di cui l'Autore fa parte) considerato di eccellenza in questo settore. In questo periodo i ricercatori dell'ICMIB hanno isolato e caratterizzato, nella loro struttura chimica, più di 200 nuove molecole, alcune delle quali hanno mostrato notevole interesse in campo farmacologico.

Da alcuni anni, in collaborazione con farmacologi spagnoli diretti dalla Professoressa Maria José Alcaraz, ci stiamo interessando all'isolamento, da organismi marini, di metaboliti con attività antiinfiammatoria. Tra gli organismi finora studiati, le spugne (Poriferi) si sono rivelate la fonte più ricca di metaboliti con interesse applicativo in campo farmaceutico. Tra i composti, precedentemente isolati nell'ICMIB, che hanno mostrato interessanti attività antiinfiammatorie sono da ricordare lo scalaradiale e l'avarolo. Lo scalaradiale fu isolato nel 1974, dalla spugna Cacospongia mollior, la sua capacità antiinfiammatoria fu evidenziata da ricercatori californiani. Successivamente, abbiamo evidenziato la sua ottima inibizione verso la lipoossigenasi e la sua specificità per la fosfolipasi A2 sinoviale ricombinante umana. Questo composto è commercializzato, in Francia, come antiinfiammatorio per uso topico, con la sigla SDL.

Sempre nel 1974, dalla spugna Dysidea avara, isolammo l'avarolo, un prodotto che presenta una serie di attività biologiche tra cui una discreta attività antimicrobica, antivirale e antitumorale ed una buona attività antiinfiammatoria. In Germania è stato depositato un brevetto per l'uso dell'avarolo contro la psoriasi ed attualmente è in fase clinica sperimentale.

Da studi, tuttora in corso, sulla spugna Fasciospongia cavernosa, facilmente confondibile con la Cacospongia mollior, abbiamo isolato una nuova famiglia di composti, denominati cacospongionolidi, nome derivato da un'erronea classificazione della spugna quando, nel 1988, isolammo il primo composto di questa famiglia.

La spugna fu raccolta per la prima volta nell'Alto Adriatico, ad una profondità di circa 20 metri, lungo le coste istriane (Croatia). Essa vive comunemente lungo le coste croate dell'Adriatico, ma vi sono dati di letteratura che la descrivono anche in altre zone del Mediterraneo e, sulla base di tali notizie, siamo riusciti ad individuarla anche nel golfo di Napoli.

I cacospongionolidi sono relativamente abbondanti nella spugna ed infatti rappresentano circa lo 0,5-1% del peso secco dell'organismo.

Questi composti hanno rivelato una potente attività contro batteri gram-positivi (Bacillus subtilis e Micrococcus luteus), paragonabile a quella della gentamicina ed hanno mostrato una elevata attività antiinfiammatoria, con un meccanismo di azione diverso dai comuni farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Essi, infatti, inibiscono selettivamente la fosfolipasi A2 sinoviale ricombinante umana, che è l'enzima primario responsabile del processo infiammatorio. L'inibizione di questo enzima (PLA2) non consente il rilascio di acido arachidonico, il quale con due diversi meccanismi, viene trasformato o nei leucotrieni, tramite la lipossigenasi, oppure nelle prostaglandine, prostacicline e trombossani tramite le ciclo-ossigenasi, bloccando il processo infiammatorio. I FANS esplicano, generalmente, la loro azione anti-infiammatoria inibendo le ciclo-ossigenasi, bloccando così la produzione di prostaglandine, prostacicline e trombossani provocando i noti effetti collaterali sulla mucosa gastrica.

I cacospongionolidi hanno mostrato una bassa citotossicità sui neutrofili umani, a dosi molto più elevate di quelle usate per inibire la fosfolipasi (l'uso di uno di questi composti, il cacospongionolide B, come inibitore della PLA2 sinoviale ricombinante umana, è protetto da un brevetto CNR-Università di Valencia). Queste proprietà fanno di questi composti potenziali futuri farmaci antiinfiammatori/antibiotici con possibile impiego come antidolorifici in numerose terapie, aprendo una nuova via per la cura di gravi patologie infiammatorie quali, ad esempio, artrite, artrosi, psoriasi, che debilitano una gran parte della popolazione. Sono in corso studi per valutare ulteriori attività biologiche di questi composti e per valutare l'attività di nuovi composti di cui si sta determinando la struttura.

Numerosi prodotti isolati da organismi marini, pur avendo delle notevoli, specifiche ed interessanti attività farmacologiche, molto spesso non vengono presi in considerazione delle industrie farmaceutiche per la difficoltà ad ottenere i prodotti in quantità sufficienti per l'eventuale commercializzazione.

Per superare questi ostacoli si potrebbe mettere a punto la sintesi totale, con tutte le difficoltà derivanti dalla presenza di numerosi centri chirali, che in molti casi rendono economicamente non utilizzabile la via sintetica. In questo caso, la fonte naturale è la strada migliore da percorrere. Per evitare i notevoli danni ambientali derivanti da un massiccia raccolta di organismi marini, produttori di molecole di interesse industriale, si possono utilizzare due vie alternative, la crescita massiva degli organismi in bacini controllati (acquacoltura), e la bioproduzione, in laboratorio, di metaboliti utilizzando colture cellulari, che, d'altra parte, potrebbero essere utilizzate anche come fonte del materiale di partenza per acquacoltura in quei casi in cui gli organismi sono di difficile reperimento.

Recentemente, abbiamo intrapreso la strada delle colture cellulari di spugne marine ed attualmente abbiamo quattro diverse linee cellulari, di cui stiamo valutando la capacità nella bioproduzione di metaboliti secondari. Questo campo di ricerche, se opportunamente supportato, potrebbe aprire nuovi orizzonti per lo sfruttamento biotecnologico di organismi marini. In questo settore, in Giappone e negli Stati Uniti, sono fortemente impegnati gruppi di ricerca, sia governativi sia industriali.

Purtroppo è da evidenziare che a fronte del ragguardevole investimento operato da altri Paesi nel campo delle sostanze naturali di origine marina e nonostante lo sforzo, a livello di ricerca di base avanzata, profuso da Organismi italiani riconosciuti a livello internazionale, risulta uno scarso interesse da parte di imprese italiane verso questo settore.

Ringraziamenti

Le ricerche riportate sono state possibili solo grazie all'abnegazione e all'impegno del Dr. Alfonso De Giulio, Sig. Antonio Crispino e Sig. Carmine Iodice che fanno parte del gruppo di ricerche di cui sono coordinatore. Un particolare ringraziamento va alla Dr.ssa Giuseppina Tommonaro che, per la sua elevata dedizione alla ricerca, ha dato un notevole contributo alla messa in coltura delle spugne.