PROGETTI FINALIZZATI
ACRO
di Rosella Silvestrini
Presidente del Comitato di Progetto del Progetto Finalizzato ACRO
e Umberto Veronesi
Direttore del Progetto Finalizzato ACRO

Linee guida contro i tumori Il progetto ACRO consente il trasferimento dei prodotti della ricerca di laboratorio alla clinica per una migliore e più qualificata gestione del paziente

LA SCHEDA TESTIMONIANZE ACRO PIANO CONCETTUALE DEL PROGETTO

PREMESSA

La malattia tumorale, nonostante gli innegabili progressi nell'anticipazione diagnostica ed i risultati terapeutici registrati negli ultimi decenni, rappresenta ancora un grave problema sociale, essendo responsabile di circa il 28% dei decessi. Seconda causa di morte dopo le malattie cardiovascolari, la malattia tumorale è inoltre aggravata da un coinvolgimento psicologico ed iperemotivo del paziente e dei familiari.

Gli epidemiologi della American Cancer Society hanno previsto 1.300.000 nuovi casi di tumori negli Stati Uniti per il 1996. In mancanza di adeguati registri dei tumori nei diversi Paesi, un'estrapolazione sulla base della numerosità della popolazione ha portato a prevedere, sempre per il 1996, 10.000.000 di nuovi tumori nel mondo, 2.000.000 in Europa e 250.000 in Italia.

Si calcolano inoltre per il 1996, in Italia, 100.000 decessi per tumore, con una incidenza di mortalità sostanzialmente diversa, nei due sessi, per le diverse patologie oncologiche. Un'estrapolazione ai primi decenni del 2000 lascia prevedere che nella donna la mortalità per cancro della mammella e del colon-retto, che rappresentano le massime cause di decesso, subirà rispettivamente un arresto e la tendenza alla riduzione, mentre è previsto un aumento di decessi per carcinoma polmonare.

Per il sesso maschile si assisterà ad un ulteriore aumento dei decessi per carcinoma del polmone, che già rappresenta la massima causa di morte, e della prostata. Per contro è prevista una progressiva e rilevante riduzione di mortalità per cancro allo stomaco in ambedue i sessi.

Globalmente è previsto un aumento di incidenza dei tumori almeno fino ai primi decenni del 2000, accompagnato però da una sensibile diminuzione di mortalità grazie all'aumentata curabilità. La curabilità della malattia tumorale infatti, trascurabile all'inizio del '900, è progressivamente aumentata attestandosi attualmente attorno al 45%, ed è destinata ad aumentare ulteriormente, grazie all'anticipazione diagnostica e al contributo della ricerca di base preclinica e clinica che ha portato alla formulazione di protocolli terapeutici più efficaci. L'aumentata incidenza dei tumori è motivo di dibattito tra gli epidemiologi e viene in parte attribuita all'aumentata vita media della popolazione o all'anticipazione diagnostica. Per quanto riguarda quest'ultimo aspetto, viene inoltre espresso, da parte di una corrente di opinione, un atteggiamento negativo basato sulla convinzione, in parte anche evidenza, che molti tumori diagnosticati in fase precoce non avrebbero mai raggiunto l'orizzonte clinico e che una diagnosi precoce può anticipare inutilmente l'angoscia del paziente, laddove non esista un trattamento clinico adeguato per controllare la malattia. Tale atteggiamento può trovare credito e consenso per alcune patologie, ma non per tutte. L'evidenza più eclatante riguarda il carcinoma mammario. Negli anni '60 circa il 60% dei tumori diagnosticati avevano una dimensione da 2 a 5 cm, negli anni '90 oltre il 65% dei carcinomi mammari diagnosticati hanno una dimensione inferiore ai 2 cm.

La presentazione clinica di tumori più piccoli, e pertanto più radicalmente aggredibili con la chirurgia, e più giovani, pertanto più sensibili ai trattamenti chimici sistemici, si è riflessa in un aumento della guarigione dal 40% a circa il 70%. Risultati altrettanto incoraggianti, vuoi per il miglioramento dell'approccio terapeutico, vuoi per la diagnosi più precoce, sono stati raggiunti per altri tumori solidi quali i carcinomi ovarico e prostatico, mentre altri istotipi tumorali, quali quello del colon-retto, del polmone e i melanomi richiedono ancora un grosso impegno della ricerca sperimentale e clinica.

I risultati finora ottenuti rendono verosimile l'ipotesi che il cancro, considerato agli inizi del '900 una malattia prevalentemente loco-regionale, e riconosciuto negli anni '60, grazie alle migliorate conoscenza biologiche quale malattia prevalentemente disseminata, possa, con l'anticipazione diagnostica, essere ricondotto ad una situazione di malattia loco-regionale.

Il momento in cui una cellula killer dà ad una cellula tumorale il "bacio velenoso" che la distrugge

L'impegno del CNR dagli anni Settanta ad oggi

L'inizio dell'impegno del CNR nella ricerca sul cancro risale alla fine degli anni Settanta, anche per merito del compianto Giorgio Prodi, e ha consentito un considerevole ammodernamento e potenziamento dei laboratori italiani, all'epoca troppo lontani, specie numericamente e per dimensioni, dagli standards europei e americani. Grazie all'azione del CNR, si è consolidata nel nostro Paese l'importanza della ricerca di base e la cultura dei trials, cioè degli studi clinici controllati e randomizzati, con la costituzione di una rete di istituti, centri ed ospedali in grado di verificare sui pazienti, in modo scientifico ed eticamente definito, le ipotesi di innovazione terapeutica man mano elaborate dal mondo della ricerca di laboratorio. Presero corpo, infine, nello stesso periodo, i primi meccanismi di trasferimento dei risultati della ricerca alla pratica clinica quotidiana, con l'obiettivo di innalzare il livello di competenza e di efficienza delle strutture sanitarie dedicate all'oncologia e di armonizzarne e uniformarne le prestazioni - diagnostiche e terapeutiche - su tutto il territorio nazionale.

Tre successivi Progetti Finalizzati (PF) quinquennali sono stati attivati e finanziati dal CNR nel settore oncologico a partire dal 1979.

Questi PF sono stati caratterizzati da un'articolazione sostanzialmente diversificata, ma sempre comprensiva di una componente di ricerca di base volta a stimolare gli studi e ad incrementare le conoscenze sull'eziopatogenesi e la biologia dei tumori e di una componente clinica volta al progressivo miglioramento della gestione del paziente oncologico, dal momento della diagnosi fino alla terapia, coerentemente con l'obiettivo della ricerca finalizzata. Tali articolazioni sono state formulate dal Direttore prof. Umberto Veronesi e dai membri delle Commissioni di Prefattibilità e Fattibilità sulla base dei risultati che via via emergevano dai precedenti Progetti Finalizzati nei settori della ricerca preclinica e clinica, fino alla ricerca di un progressivo ed ottimale assestamento nella impostazione del Progetto.

Il primo Progetto Finalizzato "Controllo della crescita neoplastica" (PFCCN) si poneva come obiettivo lo studio dei meccanismi intrinseci che regolano la crescita controllata delle cellule e dei tessuti normali, la definizione degli eventi che innescano i processi di deregolazione nella trasformazione e progressione tumorale e la verifica delle potenzialità e dei limiti del controllo esercitati dai diversi sussidi terapeutici: chirurgico, radiante, chimico, immunologico ed ormonale.

Dal PFCCN è emersa chiaramente la necessità di un approccio terapeutico multidisciplinare, possibilmente modulato e pianificato non solo sui convenzionali parametri clinico-patologici, ma integrato da informazioni biologiche comuni e specifiche per le diverse patologie oncologiche.

Volumi editi dal P.F. "ACRO"

Il secondo Progetto Finalizzato "Oncologia" è stato pertanto impostato per patologia d'organo, allo scopo di giungere, utilizzando tutte le conoscenze acquisite e le informazioni disponibili, ad una migliore definizione dei protocolli clinici di trattamento. Il prodotto clinico altamente caratterizzante il successo del progetto è stata l'attivazione di "Forze Operative" per alcune patologie oncologiche, costituite allo scopo di disegnare linee guida e raccomandazioni alla comunità clinico-scientifica per la diagnosi, prognosi e terapia dei tumori. Le patologie d'organo prioritarie furono identificate in armonia con il piano "Europa contro il cancro" attivato nel 1985 dalla Comunità Europea, che definì i cinque cosiddetti big killers, carcinoma mammario, polmonare, colon-rettale, prostatico e uterino, responsabili di oltre il 70% delle mortalità per tumore.

Le Forze Operative hanno rappresentato importanti bracci operativi del PF Oncologia sul territorio nazionale, colmando lacune informative e formative nel Sistema Sanitario Nazionale.

Il risultato globale del PF Oncologia ha rappresentato una valida ed indiscussa premessa per la proposizione ed accettazione da parte di CNR, MURST e CIPE del Progetto Finalizzato di terza generazione "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica" (ACRO) che, riproducendo la dizione anglosassone from the bench to the bedside o la più recente di translational research, racchiudeva nel titolo lo spirito e l'essenza del contenuto, cioè il trasferimento e l'utilizzo dei prodotti della ricerca di laboratorio alla clinica, per una migliore e più qualificata gestione del paziente.

Il Progetto ACRO

Il PF ACRO, che si è concluso con il '96, ricalca nella sua articolazione la successione logica e cronologica della storia del tumore e ripercorre le diverse tappe dell'iter a cui il paziente oncologico è sottoposto. Ha coinvolto circa 500 gruppi scientifici con un impegno di oltre 2.100 anni/uomo, e con la supervisione di un Comitato di Progetto presieduto prima dal professor Silvio Garattini e poi dalla professoressa Rosella Silvestrini. Il Progetto ha erogato nel quinquennio fondi per i 12 Sottoprogetti (Tabella 1) ed ha coinvolto Università, Organi del CNR, Istituti scientifici ed ospedali con finanziamento effettivo complessivo di 107 miliardi (Tabella 2).

Il PF ha spaziato dagli studi epidemiologici alla biologia del tumore primitivo e del processo di diffusione metastatica, dalla diagnosi strumentale e di laboratorio all'identificazione di fattori di rischio per la razionalizzazione di terapie selettive e alla ricerca di terapie innovative.

Dal punto di vista scientifico il prodotto del PF "ACRO" può essere facilmente quantificato, secondo criteri convenzionalmente adottati, dalle oltre 4000 pubblicazioni su riviste recensite, e spesso sulle più prestigiose a livello internazionale, per un totale Impact Factor di 15.000, oltre a quelle che verranno pubblicate nel '97.

Tra i prodotti scientifici del Progetto con possibile ricaduta industriale vanno citati alcuni brevetti di reagenti biologici e software di appartenenza del CNR e molti altri ai quali il CNR ha fortemente contribuito dal punto di vista scientifico, pur senza averne la proprietà a causa dei finanziamenti relativamente modesti erogati dal PF e, comunque, non adeguati a coprire, se non parzialmente, i costi della ricerca.

Rimandando i dettagli alla relazione conclusiva del PF, ricordiamo qui solo alcuni dei risultati più rilevanti a testimonianza di come la realizzazione di continue interconnessioni fra ricerca sperimentale e clinica si traduca in un efficace trasferimento dei progressi delle conoscenze alla pratica clinica quotidiana, con concreti miglioramenti in campo diagnostico e terapeutico.

La ricerca epidemiologica ha dimostrato, al di là di ogni ragionevole dubbio, che chi segue una dieta ricca di verdure e di frutta si ammala meno di cancro. Ciò vale per la maggior parte dei tumori maligni, in particolare per i tumori dell'apparato digerente (cavo orale e faringe, esofago, stomaco e intestino) e, a parità di sigarette fumate, dell'apparato respiratorio (laringe e polmone).

Il meccanismo di protezione non è ancora stato chiarito. Probabilmente ha a che fare con vitamine ed altre sostanze che proteggono il DNA dai danni ossidativi, attraverso cui si esplica generalmente l'azione delle sostanze cancerogene. L'assunzione di complessi vitaminici od altri integratori alimentari non è però in grado di ridurre l'incidenza dei tumori. In qualche caso anzi, con meccanismi ancora da chiarire, ha causato un aumento di tumori ed altri effetti dannosi. Ad esempio, nonostante gli alimenti ricchi di beta-carotene, come la verdura gialla e verde scuro, riducano il rischio di cancro del polmone, e nonostante il più alto rischio di ammalarsi di chi ha livelli più bassi di beta-carotene nel sangue, l'assunzione quotidiana di integratori a base di beta-carotene a scopo preventivo ha condotto ad un aumento dei tumori polmonari. Evidentemente non è una singola sostanza che protegge ma un complesso di sostanze, molte delle quali forse ancora ignote, nelle combinazioni e nelle dosi esistenti in natura.

La protezione da verdure è un po' meno chiara per i tumori il cui sviluppo dipende dall'ambiente ormonale endogeno, quali i tumori della mammella e della prostata, per i quali gli studi epidemiologici suggeriscono complessivamente una protezione da alimenti vegetali ma con risultati non sempre coerenti. E’ probabile che solo alcuni vegetali siano fortemente protettivi per questi tumori. Si ipotizza in particolare che proteggano i vegetali ricchi di sostanze capaci di debole attività ormonale, i così detti fito-estrogeni, che competono con i più forti ormoni sessuali endogeni e ne modificano il metabolismo. Vi sono varie classi di fito-estrogeni, fra le più studiate quelle degli isoflavonidi (contenuti nella soia e, in quantità molto inferiore, negli altri legumi), dei lignani (contenuti in molti semi, soprattutto nei semi di lino, nei cereali integrali, nelle alghe, nei legumi e, in piccola quantità, in molti altri vegetali) e di alcune varietà di indoli, come quelli contenuti nelle crucifere (fra cui broccoli, cavoli di tutti i tipi, rape, rucola e crescione). Di qui l'interesse alla sperimentazione di una cucina mista mediterranea e macrobiotica, che si è dimostrata in grado di modificare favorevolmente quadri ormonali ad alto rischio per i tumori della mammella.

Altri fattori su cui si concentra da molti anni la ricerca includono l'alimentazione ricca di grassi, che aumentano il rischio di tumori dell'intestino, del polmone e forse della vescica e della mammella, di proteine animali, in particolare della carne, associata ai tumori dell'intestino e, in qualche studio, della mammella e della prostata, e povera di fibre vegetali, che proteggerebbero soprattutto dai tumori dell'intestino e della mammella, mentre amidi raffinati e zuccheri semplici aumenterebbero il rischio, anche se vi sono molte incertezze nell'interpretazione degli studi. Vi è comunque una forte evidenza che la dieta delle popolazioni occidentali ricche sia associata ad un maggior rischio di molti tumori, anche se la ricerca non è sempre stata in grado di chiarirne le ragioni.

Le unità operative che si dedicano alla ricerca di base hanno ottenuto una lunga serie di importanti risultati, soprattutto in progetti di biologia molecolare, di cui si possono dare alcuni esempi.

Con l'uso dei marcatori polimorfici sono stati determinati 3 loci sui cromosomi 7, 8 e 12 del topo, nei quali appaiono localizzati geni responsabili della resistenza alla cancerogenesi epatica. Il clonaggio di questi geni potrebbe costituire un utile presupposto per mettere in evidenza eventuali simili effetti biologici nell'uomo.

Negli studi sulla traduzione del segnale mitogenico è stata scoperta e clonata una proteina di 97 kDia, chiamata EPS8, che interagisce fisicamente con il recettore per epidermal growth factor e che è coinvolta nel meccanismo di attivazione di ras.

Sono proseguite le ricerche di genetica e biologia molecolare sull'espressione differenziale di omeogeni umani, geni regolatori che codificano fattori trascrizionali deputati a loro volta al controllo di altri geni aventi un ruolo più diretto nella proliferazione e nel differenziamento cellulare. E’ stato dimostrato che uno degli omeogeni della famiglia EMX è espresso esclusivamente in neuroblasti corticali proliferanti ed è attivo in tumori cerebrali, nei quali è in corso l'analisi della struttura del gene stesso alla ricerca di eventuali mutazioni.

Interessanti risultati sono emersi dallo studio dei geni RET e TRK, le cui mutazioni sono coinvolte nella patogenesi di tumori tiroidei. L'importanza clinica della ricerca di mutazioni di RET è rilevante nella sindrome familiare MEN2 ed è stato dimostrato che l'attivazione di RET è frequente nei tumori tiroidei sviluppatisi in bambini esposti a radiazioni per l'incidente di Chernobyl.

Nei tumori del colon di origine familiare, associati e non associati a poliposi, sono state identificate nuove mutazioni a carico del gene APC per la poliposi e dei geni MSH2 e MLH1 per la non poliposi. Nuove mutazioni sono state scoperte anche per il gene BRCA1 nel carcinoma della mammella di origine familiare.

Negli studi sulla prevenzione della invasione metastatica, i risultati più importanti riguardano il meccanismo di inibizione dell'espressione di fattori tradizionali responsabili del fenotipo differenziato, e l'identificazione di due Scatter Factoris, HGF e MSP, che condizionano il programma biologico di invasione e migrazione delle cellule tumorali e dei geni che codificano per i loro recettori, rispettivamente MET e RON.

Sono stati anche sviluppati ulteriormente i progetti sulle integrine, che funzionano da recettori per le principali componenti della matrice extracellulare ed è stata identificata l'integrina ß1B che si comporta come un recettore dominante negativo, capace di inibire l'adesione cellulare. E’ stato anche scoperto un nuovo fattore angiogenico che è prodotto in modo anomalo nei carcinomi del rene e della mammella.

Di notevole rilievo l'identificazione della proteina di fusione PML/RAR a nella leucemia acuta promielocitica. Un importante risultato è stato raggiunto nell'espansione di progenitori midollari per il trapianto. Partendo da sangue del cordone ombelicale e utilizzando due sole citochine, anziché un cocktail, è stato possibile ottenere un aumento di circa 200.000 volte delle cellule CD34 + a fenotipo immaturo. L'elevata efficienza e il tipo delle cellule espanse consente l'automantenimento delle cellule per periodi di almeno 6 mesi e lascia ipotizzare l'impiego di sangue ombelicale non solo per i pazienti pediatrici, ma anche per quelli adulti.

I risultati in campo diagnostico riguardano l'identificazione del carcinoma in situ del testicolo con analisi del cromosoma 1 e l'identificazione immunoistochimica di micrometastasi occulte midollari.

Nel settore della ricerca di più immediato trasferimento clinico sono stati scoperti, in linfociti T citotossici e in linee T immortalizzate, 2 nuovi geni antiapoptotici: il 17TB che codifica per una proteina della famiglia leucine zipper e che protegge da apoptosi indotta da TCR/CD3, inibendo l'espressione di Fas e del ligando di Fas e il DIG4, che codifica per un recettore di membrana della famiglia dei recettori per il TNF e che protegge dall'apoptosi indotta da glucocorticoidi (desametazone). Pertanto, la transfezione di questi geni in linfociti T citotossici potrebbe renderli meno suscettibili all'apoptosi durante le terapie immunologiche.

Nel settore delle terapie innovative l'impiego di una terapia di associazione molecolare e convenzionale ha dimostrato che oligonucleotidi antisenso anti-c-myc, associati ad un farmaco antitumorale convenzionale, il cisplatino, sono in grado di indurre una inibizione del 97% della crescita di melanomi umani trapiantati nel topo nudo. Tale risultato acquisisce particolare interesse considerata l'elevata chemioresistenza dei melanomi maligni umani e i risultati non soddisfacenti ottenuti finora con l'immunoterapia. E’ stata inoltre perseguita la trasfezione di geni che producono interleuchina per aumentare la risposta immune del paziente e la sensibilità del tumore ai farmaci.

Nel settore delle terapie selettive è stata dimostrata, per la prima volta in un protocollo clinico prospettico, una relazione diretta tra attività proliferativa delle cellule tumorali e risposta alla chemioterapia. In particolare si è osservata una riduzione del 70% di metastasi a distanza dopo trattamento con chirurgia e chemioterapia adiuvante, rispetto alla sola chirurgia, nelle pazienti con tumore della mammella con linfonodi negativi, ma con alta proliferazione cellulare e sono state poste le basi per il disegno di protocolli terapeutici su base biologica.

Nell'ambito dei protocolli clinici controllati per i tumori solidi e in particolare nel carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, un trattamento sistemico basato sulla rotazione ciclica di più farmaci convenzionali e mirato a colpire le sottopopolazioni cellulari sensibili ai diversi citotossici e ad evitare fenomeni di cross-resistenza ha portato ad una risposta clinica nell'80% dei casi rispetto al 55% ottenuto con gli schemi più tradizionali. Allo stesso risultato si è giunti con un trattamento di associazione della doxorubicina, un'antraciclina di formulazione italiana, e taxolo, una sostanza ad attività antitubulinica, di recente proposizione americana. La scelta tra i due trattamenti, in grado di garantire una risposta simile a breve termine, dovrà essere fatta sulla base dell'efficacia del trattamento sulla sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale ed in termini di costo-beneficio. Intendendo sia il costo economico sia l'entità degli effetti tossici collaterali.

Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato l'evento più frequentemente associato ad una evoluzione letale è rappresentato dall'insorgenza di metastasi epatiche. Un trattamento combinato con due farmaci italiani, un'antraciclina, la doxorubicina, ed un modulatore della sua attività, la lonidamina, ha portato per la prima volta una risposta clinica nel 60-70% delle metastasi epatiche.

Per quanto riguarda le neoplasie ematologiche è stata ottenuta una risposta clinica in termini di remissione completa nel 90% dei pazienti con leucemia promielocitica, trattati con retinoidi e idarubicina. Similmente una risposta citogenetica, che equivale alla eradicazione biologica, e che pertanto si traduce in guarigione, è stata ottenuta nel 90% dei pazienti con leucemia mieloide, trattati con interferone e polichemioterapia.

Infine, nel settore delle neoplasie pediatriche, vari schemi di polichemioterapia hanno consentito di raggiungere il 95% di remissioni complete con un 75% di lungosopravviventi nei pazienti con leucemia linfatica acuta, il 96% di sopravvivenza in quelli con malattia di Hodgkin e la guarigione del 75% dei pazienti con osteosarcomi. Elemento ancora più importante, trattandosi anche di pazienti pediatrici, è la riduzione delle amputazioni degli arti dal 90 al 10% dei casi. Tale risultato si riferisce ad una vasta popolazione, in quanto circa l'80% dei pazienti pediatrici vengono reclutati nei protocolli clinici.

Altro importante risultato dell'attività di formazione ed informazione del PF ACRO è stato il reclutamento di 15.000 pazienti negli studi clinici controllati, reclutamento che ha raggiunto per alcune patologie l'8-10% a fronte di un corrispondente 2,5-3% raggiunto negli Stati Uniti. Sono stati attivati 18 protocolli clinici di ormonoterapia e/o chemioterapia e immunoterapia per i tumori della mammella, ginecologici, gastroenterici, della testa e collo e urogenitali maschili. Nell'ambito del PF ACRO, l'attivazione degli studi clinici controllati è stato accompagnato da un migliorato livello degli standard metodologici e operativi, mentre, considerata l'importanza emersa sulla rilevanza di caratteristiche biologiche, quali indicatori di prognosi e risposta al trattamento, molti degli studi clinici sono stati affiancati da un'ampia caratterizzazione biologica molecolare e cellulare. Tutti questi risultati, anche se non raggiunti totalmente con il supporto del CNR, hanno trovato nel PF ACRO un momento di coordinamento, di potenziamento e sintesi, grazie all'attivazione dei numerosi interscambi e riunioni tra i diversi gruppi sperimentali e clinici.

Una cucina mista mediterranea e macrobiotica è efficace contro i tumori

Particolare attenzione è stata posta anche alla situazione oncologica del Mezzogiorno con l'attivazione di un Centro elaborazione dati clinici del Mezzogiorno, che da un lato ha attivato 12 studi clinici multicentrici con reclutamento di circa 2000 pazienti e dall'altro ha fornito una consulenza metodologica a programmi di ricerca in oncologia sperimentale e clinica.

Meritorio e produttivo è stato anche l'impegno dedicato dal progetto agli aspetti curativi, palliativi ed antalgici del paziente terminale affetto dai diversi tipi di patologie oncologiche.

Considerata l'importanza dell'aspetto psicologico in tutti i momenti della malattia, ampia attenzione è stata dedicata alla definizione delle modalità di comunicazione della diagnosi, al controllo della emotività familiare e agli interventi psicoterapeutici, aspetti trattati nella versione italiana del manuale realizzato grazie al contributo del CNR "Malati di tumore - Come star loro vicino con affetto e intelligenza".

Oltre ai risultati sperimentali e clinici il PF CNR ha fornito due importanti prodotti. Il primo di questi è il "Consenso sugli Screening in Oncologia", che fornisce un indirizzo per la ricerca e raccomandazioni al Servizio Sanitario Nazionale. Tale iniziativa, supportata anche dall'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro e concretizzatasi in un volume, ha coinvolto 80 esperti interdisciplinari provenienti da tutto il territorio nazionale. Consenso generale è stato raccolto sull'opportunità di implementare gli Screening per la prevenzione del tumore della cervice uterina e della mammella, almeno in particolari fasce di età, mentre non sono emerse indicazioni sulla opportunità o necessità di attivare Screening per altre patologie, considerata la scarsa sensibilità e specificità degli indicatori attualmente disponibili.

Altrettanto importante il volume sulle "Basi scientifiche per la definizione di linee guida in ambito clinico" relativamente a sei patologie di maggior rilevanza nell'adulto, quali i tumori del colon-retto, della mammella, del polmone, della prostata, dell'utero e dell'ovaio. Quest'opera, che è il risultato di ripetuti incontri di oltre 120 esperti interdisciplinari, tratta per ogni patologia, dall'epidemiologia all'anatomia patologica, alla caratterizzazione biologica e ai diversi aspetti diagnostici, prognostici e terapeutici, evidenziando le direzioni future di ricerca da perseguire per colmare vuoti conoscitivi e culturali sperimentali e clinici. Per valorizzare tale contributo, che verrà utilizzato nel sistema Sanitario Nazionale per la definizione delle Linea Guida in ambito clinico la diffusione dell'opuscolo in corso tra gli oncologi e i medici di base verrà estesa agli specializzandi in oncologia e agli studenti degli ultimi anni delle Facoltà di Medicina e Chirurgia. Sempre nell'ambito del PF ACRO l'attività clinico-scientifica svolta nell'ambito del settore dell'oncologia pediatrica ha dato vita ad un opuscolo sulle "Basi scientifiche per la definizione di linee guida di oncologia pediatrica" che opportunamente diffuso potrà rappresentare una valida guida per i pediatri di base.

Relativamente alle relazioni internazionali,gli sforzi sono stati concentrati nei rapporti con gli Stati Uniti, nei cui laboratori sono stati inviati 54 ricercatori italiani, e in quelli con l'EORTC, l'Organizzazione Europea per la Ricerca sul Cancro che, nella sua sede di Bruxelles, raccoglie oltre 60.000 casi clinici di studio e verifica da ogni parte d'Europa.

Grazie ad un apposito servizio della Direzione del Progetto Finalizzato, i protocolli di ricerca italiani sono ora presenti nella banca dati PDQ (Physician Data Query), curata dall'Istituto del Cancro americano, in collaborazione con lo stesso EORTC.E’anche aumentata la partecipazione dei centri italiani alle ricerche europee soprattutto cliniche, con particolare riguardo a quelle nel campo delle leucemie e dei linfomi.

Emerge in conclusione da questa esperienza di coordinamento della ricerca sul cancro da parte delCNR un'Italia di serie A ed un patrimonio culturale di grande valore che si ritiene non debba essere sospeso ma possa continuare a svilupparsi secondo le evidenti premesse raggiunte.

Il nuovo progetto finalizzato PF ACRO II

La comunità scientifica si attende una sollecita attivazione del Nuovo Progetto Finalizzato.La richiesta è giustificata dal successo ottenuto dal PF ACROI e la sua sollecita attivazione è motivata dalla necessità di non creare vacanze nell'impegno scientifico ed economico del CNR, per non vanificare l'importante opera di aggregazione raggiunta tra i diversi gruppi di ricerca operanti in laboratorio o in campo clinico e di coordinamento tra gli uni e gli altri. L'esperienza e le infomazioni acquisite durante il precedente progetto inducono a proporre per ilPFACROIIun'articolazione in 4 grandi aree: prevenzione, studi di base, terapia preclinica e studi clinici, per favorire e stimolare la convergenza e il coordinamento tra i gruppi che operano con obiettivi diversificati, ma tutti finalizzati a fornire contributi e conoscenze determinanti in ciascuna delle aree.

Nel settore della prevenzione primaria troveranno spazio studi di chemioprevenzione epidemiologica tradizionale e molecolare e verranno approfonditi aspetti genetici e implicazioni etico-sociali.Nel settore della prevenzione secondaria nell'ambito degli screening di popolazione, per alcune patologie, o volontari, accanto alle più convenzionali indagini strumentali ed immunologiche, verrannno perseguiti gli aspetti più innovativi molecolari.

Nell'area degli studi di base verranno rivisitati, con approcci molecolari, i processi della trasformazione, progressione e diffusione metastatica e la proliferazione e della sopravvivenza cellulare.

Nella terapia preclinica, accanto agli approcci più convenzionali di terapia cellulare, farmacologica, ormonale e immunologica, forieri di risultati di possibile trasferimento a breve medio termine alla clinica, proseguiranno gli studi più innovativi di terapia genomica (genica, farmacologica) e cellulare (farmacologica, ormonale, immunologica) già avviati nel PFACRO.

Infine, nell'ambito degli studi clinici verranno validati i risultati via via emergenti dagli studi preclinici terapeutici, verranno disegnati protocolli di terapia selettiva su base biologica e avviati studi multicentrici controllati, che prevedono una caratterizzazione biologica del tumore e il supporto psicologico del paziente.Si raccoglieranno, inoltre, i risultati di 18 protocolli terapeutici in corso e che hanno reclutato 15.000 pazienti con diverse patologie.

E’ inoltre auspicabile, come già richiesto da importanti personalità del mondo accademico universitario e sanitario italiano e straniero, garantire un aggiornamento del volume sulle basi scientifiche delle linee guida per le patologie già considerate e l'allargamento di questa iniziativa ad altre patologie.

Gli organi più colpiti

MAMMELLA

Rappresenta la patologia oncologica più frequente nel sesso femminile (1 su 13 donne ha la probabilità di ammalarsi nel corso della vita), ed anche la più studiata da ricercatori e clinici in ogni tappa della sua evoluzione.

Attualmente sono in corso studi di chemioprevenzione, volti a definire l'importanza di diete, o sostanze differenzianti (retinoidi), o antiestrogeni (tamoxifen) per impedire o invertire il processo di trasformazione del primo tumore o del tumore controlaterale. La recente scoperta di particolari alterazioni genetiche (BRCA1 e BRCA2), frequenti nelle donne appartenenti a famiglie ad alto rischio di carcinoma mammario, e l'attivazione di screening per la fascia di età dai 50 ai 69 anni, i cui vantaggi e la cui opportunità sono stati sanciti da un consenso allargato nell'ambito del PF "ACRO", consentiranno una sorveglianza del rischio di insorgenza ed una diagnosi precoce di tumori sempre più piccoli, pertanto più radicalmente aggredibili con la chirurgia.

Importanti risultati terapeutici sono stati registrati in pazienti con tumori metastatici, grazie all'utilizzo di nuovi farmaci e di modulatori in grado di potenziare l'attività di farmaci convenzionali (a cui ha sostanzialmente contribuito l'industria farmaceutica italiana) ed in pazienti con tumori operati, ma con rischio di ripresa, grazie alla razionalizzazione del tipo ed intensità di trattamento sulla base delle caratteristiche biologiche del tumore, secondo un atteggiamento ed una strategia per la prima volta avviati nell'ambito del PF "ACRO".

COLON-RETTO

Presente con uguale frequenza nell'uomo e nella donna, anche se con una maggiore frequenza del tumore del retto nell'uomo, rappresenta la seconda causa di morte per tumore in Italia. Esiste un rischio associato all'abitudine alimentare ed in particolare all'uso di grassi animali e diete ipercaloriche; ancora dibattuto è il ruolo dell'alcool e dei carboidrati raffinati, mentre appare protettiva un'alimentazione ricca di frutta e vegetali ed una adeguata attività fisica.

E’ stata inoltre documentata una possibile evoluzione neoplastica di lesioni inizialmente benigne, quali i polipi adenomatosi, soprattutto di particolari dimensioni e istologia. Ed, infine, esiste un elevato rischio di sviluppare tumori nelle persone appartenenti a famiglie con alta incidenza di polipi o con cancro ereditario, non su base poliposica. Negli stadi precoci della malattia, la chirurgia può portare guarigioni in un'elevata percentuale di pazienti. Negli stadi più avanzati esiste per i tumori del colon un'indicazione alla chemioterapia soprattutto con antimetaboliti (5-fluorouracile), attraverso modalità diverse di somministrazione, ma con risultati ancora modesti e di chemio- e/o radioterapia per i tumori del retto.

Purtroppo, attualmente non esiste un test (sangue occulto, endoscopia) abbastanza sensibile e specifico per giustificare campagne di screening di popolazione. Pertanto sono consigliate una dieta idonea e la sorveglianza delle persone con rischio familiare o genetico, mentre vanno perseguiti la ricerca di indicatori precoci di rischio e lo studio di nuovi approcci terapeutici.

PROSTATA

Rappresenta il tumore più frequente nel sesso maschile negli USA e nei Paesi Scandinavi ed è secondo come frequenza in molti Paesi occidentali.

Registri di tumori hanno rilevato un aumento dell'incidenza, probabilmente dovuto all'aumento della vita media ed al miglioramento delle tecniche diagnostiche, che però non è accompagnato da un corrispondente aumento di mortalità.

E’ verosimile pensare ad un'interazione di diversi fattori causali, genetici, ormonali ed ambientali, legati alla presenza di cancerogeni nell'ambiente di lavoro o all'alimentazione, con effetto protettivo da parte di diete ipocaloriche e vegetali a base di soia e granturco, contenenti sostanze a debole attività estrogenica.

Importante la scoperta di un antigene prostatico specifico (PSA), che però non fornisce indicazioni inequivocabili di rischio. Il suo utilizzo potrebbe comportare una sovradiagnosi o sovratrattamento, non disgiunti da importanti fenomeni psicologici negativi nel caso di falso sospetto di presenza di tumore. Pertanto, non appare attualmente giustificato l'uso del PSA per uno screening di popolazione, mentre il test può essere associato ad altri esami urologici clinici o strumentali in pazienti con sintomatologia o con familiarità. Il trattamento più idoneo è la prostatectomia, compatibilmente con la localizzazione del tumore e le condizioni del paziente, mentre la radioterapia può rappresentare una terapia alternativa con minori complicazioni e una minor compromissione della potenza sessuale. Nelle forme avanzate si può ottenere, con trattamento ormonale androgeno sottrattivo o con agonisti dell'LHRH, una risposta in due terzi dei pazienti. I pazienti con tumori inizialmente non ormono-dipendenti o divenuti tali dopo trattamento ormonale possono avere benefici limitati, rispettivamente da chemioterapia o terapia ormonale di seconda linea. Per i tumori ormono-dipendenti sono allo studio antagonisti dell'LHRH, analoghi di un ormone peptidico, per i tumori non ormono-dipendenti inibitori dei fattori di crescita da usare in associazione a farmaci antitumorali.

POLMONE

Rappresenta il 90% di tutti i tumori toracici e la prima causa di morte per tumore nel sesso maschile. Mentre in alcuni Paesi del Nord Europa l'incidenza tende a ridursi, almeno nel sesso maschile, in Italia è in aumento anche nella donna. E’ stato dimostrato che il fumo è responsabile di circa l'85 % dei tumori, con una modulazione del rischio da 14 a 20 volte più elevato nei fumatori, in funzione del numero di sigarette e della durata dell'abitudine al fumo, mentre non esiste un'evidenza inequivocabile sul ruolo dell'inquinamento atmosferico. Anche il fumo passivo sembra giocare un ruolo. L'ipotesi di una suscettibilità genetica ha trovato ulteriore supporto dalla recente scoperta di una alterazione genica (FHIT) presente in circa il 60% dei carcinomi polmonari.

Anche se esistono numerosi esami diagnostici strumentali, i test più rilevanti, quali la radiografia toracica e l'esame citologico dell'escreato, non sono adeguatamente sensibili per consentire una diagnosi precoce attraverso screening di popolazione, in pazienti asintomatici. La terapia può essere un diverso tipo di chirurgia, a seconda della sede e delle dimensioni del tumore, la chemio e/o radioterapia, che possono riportare il tumore in una situazione di operabilità, o la chemioterapia adiuvante post-chirurgica. Tuttavia la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è solo di poco più elevata del 10% ed è rimasta immutata da 20 anni per l'insuccesso dei trattamenti clinici disponibili.

Sono attualmente in corso studi prospettivi randomizzati di chemioterapia, associata o no a radioterapia, al fine di definire il loro reale ruolo a fronte di notevoli costi e tossicità. Attualmente il punto di attacco più promettente alla malattia è la disassuefazione al fumo, iniziativa però gravata finora da un'alta percentuale d'insuccesso, per cui l'orientamento è rivolto alla prevenzione all'abitudine al fumo nei giovani. Nel 1994 l'Associazione Internazionale per lo Studio del Carcinoma polmonare ha emanato un decalogo per limitare il consumo di tabacco.

UTERO-OVAIO

I principali fattori causali sono la nulli- o scarsa parità e l'infertilità, mentre non esistono prove convalidate sul ruolo delle gonadotropine utilizzate per indurre l'ovulazione in donne non fertili. Un'osservazione importante riguarda la notevole riduzione del rischio di carcinoma ovarico nelle donne che assumono a lungo la pillola anticoncezionale.

E’ recente la scoperta di un'elevata frequenza di mutazioni genetiche (BRCA1 e BRCA2) nelle donne con familiarità di carcinoma ovarico e della mammella, che rappresentano il 5% delle pazienti con carcinoma ovarico, e della sindrome di Lynch, che comporta anche il rischio di carcinoma del colon, non associato a polipi, e di carcinomi dell'endometrio, mammella ed ovaio.

Al di là di queste mutazioni geniche, di cui peraltro rimane da definire la reale associazione con l'insorgenza del cancro, non esistono indicatori per una diagnosi precoce che possano giustificare l'attivazione di screening per il carcinoma ovarico.

La terapia primaria per questa patologia è un intervento chirurgico, la cui estensione ed adeguatezza influiscono significativamente sul decorso clinico della malattia. Nelle pazienti con tumori ad uno stadio precoce, ma con caratteristiche morfologiche di rischio o con tumori in stadio avanzato, esiste un'indicazione alla chemioterapia, a base di cisplatino o di un suo analogo, somministrati singolarmente o in associazione ad altri farmaci, in grado di modificare la sopravvivenza libera da malattia. Allo stadio attuale sono in corso di verifica l'efficacia di un farmaco di recente proposizione, il taxolo, ed il trattamento con farmaci ad alte dosi, associati a fattori di crescita e trapianto di cellule midollari staminali.