Il Progetto Genoma:
una lezione per l'Italia

Le motivazioni scientifiche e mediche del Progetto Genoma

Molte delle caratteristiche che costituiscono una specie sono determinate su base ereditaria e sono codificate nel genoma dell'individuo e trasmesse da genitore a figlio. La base molecolare dei geni consiste nella molecola di acido desossiribonucleico (DNA) che nel corso del tempo può lentamente mutare ed essere soggetta alla selezione naturale. Pertanto, lo studio del genoma fornisce la base non solo per la conoscenza delle caratteristiche della nostra specie ma anche per comprendere tutta la serie di modifiche intercorse tra specie e specie e tra individui appartenenti alla stessa specie ma che mostrano tratti differenti. In realtà, le ricadute del Progetto Genoma non sono limitate al settore della salute umana, ma giungono ad interessare campi di varia natura (Dulbecco & Vezzoni, Il progetto Genoma Umano, Le Scienze, Quaderni-Dossier, marzo 1998). Come termine ultimo, lo studio del genoma ha delle notevoli applicazioni in campo biotecnologico, le quali possono rivestire grande importanza economica.

È comunque certo che l'importanza dello studio del genoma è stata inizialmente riconosciuta a livello della specie umana, in base alle ricadute che ne derivano in campo sanitario. La conoscenza ed il mappaggio di tutti i geni nonché l'elucidazione dei meccanismi che presiedono al corretto funzionamento del DNA sono e saranno sempre più di grande utilità per la diagnosi e la terapia di malattie ereditarie di grande diffusione, come la fibrosi cistica e le talassemie, e di malattie assai gravi come i processi tumorali e l'AIDS. Tuttavia, gli studi sul genoma non si limitano all'uomo, e rapidamente questo genere di indagini è stato esteso ad organismi svariati come l'E. coli, il lievito, il nematode, la Drosophila ed il topo, solo per citare alcuni organismi di complessità differente.

Oggi che la notizia, peraltro inesatta, che la ditta Celera Genomics di Craig Venter ha completato la sequenza dell'intero genoma umano riempie le prime pagine di tutti i giornali, può sembrare che la nascita del Progetto sia stata semplice ed ovvia, ma in realtà non fu così. I fautori del Progetto ebbero all'epoca da superare numerose critiche sia derivanti dall'ambiente scientifico sia dall'opinione pubblica, talora non adeguatamente informata. Da parte del mondo accademico si temeva che i fondi per il Progetto sarebbero andati a scapito di altre linee di ricerca. Ma si obiettava anche che il Progetto fosse insensato in quanto una gran parte della sequenza genomica non codifica per geni, anzi sarebbe DNA spazzatura; dalla sequenza, inoltre, non si sarebbe potuto ricavare alcun dato sulla funzione dei vari geni e del genoma nel suo complesso. Da parte dell'opinione pubblica si levavano poi preoccupazioni riguardanti la privacy dell'individuo o, peggio, la possibilità della modificazione della specie.

Piccoli errori nel genoma possono avere effetti disastrosi per l'individuo. La figura mostra l'analisi di pazienti affetti da una grave immunodeficienza in cui le mutazioni responsabili della malattia sono state identificate

Tutti questi problemi possono ormai dirsi superati. Come abbiamo visto, non solo il genoma umano è stato quasi completamente sequenziato, ma anzi ne sono stati sequenziati quasi completamente due, uno dalla ditta Celera e l'altro da un consorzio finanziato con i soldi pubblici. Nessuno obietta più sull'importanza del risultato, anzi tutti si preparano ad utilizzarlo, sia i ricercatori dell'accademia sia i dipendenti delle imprese di biotecnologie che in vari paesi, ma non in Italia, nascono come funghi. Quanto alle preoccupazioni, anch'esse sono molto scemate, almeno per quanto riguarda il Progetto Genoma in se stesso. Si è compreso che le informazioni fornite dal Progetto devono essere trattate né più né meno come le altre informazioni mediche, e cioè con rispetto della privacy dell'individuo e che questa privacy può e deve essere sancita e protetta dalla legge alla stregua di tutti i dati che si riferiscono alla vita privata della persona.

I risultati ottenuti a livello internazionale

A differenza di molti progetti pubblici di grande respiro, il Progetto Genoma non solo ha tenuto fede ai tempi ipotizzati, ma li ha addirittura precorsi. Inizialmente, l'accento fu posto su due aspetti che sembrarono prioritari e che si intersecavano tra loro, e cioè l'identificazione di tutti i trascritti (in altre parole, dei geni, ossia di quella parte di DNA che viene ricopiata, cioè trascritta, in RNA) e il loro mappaggio sui vari cromosomi in maniera sempre più precisa. Questi due obiettivi sembrarono fin da subito i più redditizi, in quanto i trascritti costituiscono una porzione che può essere stimata intorno al 5% di tutto il genoma, pur rappresentandone tutta l'informazione necessaria per produrre le proteine necessarie per tutti i processi cellulari. Inoltre, la loro localizzazione a specifiche regioni cromosomiche avrebbe consentito grossi passi avanti nel campo delle malattie ereditarie, i cui geni per essere identificati devono non solo essere conosciuti ma anche mappati in una regione ben definita del genoma.

Questo processo può essere meglio spiegato con esempi pratici riferiti a casi reali. Tra i grandi successi del Progetto Genoma vi è, ad esempio, l'identificazione del gene della fibrosi cistica, una delle malattie ereditarie più frequenti. Mediante studi effettuati su famiglie, in cui vari casi di malattia erano presenti, si sapeva che il gene era localizzato su una porzione del cromosoma 7. Questa localizzazione permetteva di ridurre il numero di geni candidati a causare la malattia. Si stima, infatti, che i geni presenti nel genoma umano siano circa 100.000 e senza questo processo di riduzione sarebbe veramente difficile trovare il gene giusto. Dopo una ricerca che durò parecchi anni e impiegò molti laboratori che cercavano di isolare geni da quella regione, Francis Collins e i suoi colleghi riuscirono ad identificare un gene che aveva delle anomalie nei pazienti affetti da fibrosi cistica, ma non negli individui normali. Questo grande risultato ha contribuito pochi anni dopo alla nomina di Collins a direttore del Progetto Genoma statunitense, carica che ricopre tuttora. L'identificazione del gene della fibrosi cistica, ottenuta agli albori del Progetto Genoma, fu utile anche presso l'opinione pubblica per dimostrare le grandi ricadute sanitarie del Progetto.

Il Progetto Genoma ebbe subito una rapida diffusione in USA, Inghilterra, Francia e, in parte, anche a livello della Commissione Europea. Pur rimanendo americani e inglesi all'avanguardia nel settore, bisogna segnalare il contributo dato dalla ricerca francese in questa prima fase. Unendo insieme sforzi pubblici e privati, rappresentati questi ultimi soprattutto dal Genethon, i francesi furono in grado di fornire le prime mappe dettagliate del genoma umano. Nel contempo Craig Venter, allora ai National Institutes of Health (NIH) di Bethesda, decideva di perseguire attivamente il sequenziamento dei trascritti, tralasciando per il momento il restante 90% del genoma, il cui ruolo era ancora indefinito. Venter, supportato in questa fase dall'allora Direttrice degli NIH, decise inoltre di sottoporre queste sequenze, peraltro assolutamente parziali e senza funzione nota, all'Ufficio Brevetti. Ne seguì una polemica internazionale tra fautori ed oppositori della possibilità di brevettare geni, polemica che non è risolta neppure ora. Questa polemica, insieme alla sensazione che l'NIH, che nel frattempo aveva cambiato direttore, non volesse spingere più di tanto sul sequenziamento, indussero Venter a lasciare gli NIH e a fondare una compagnia privata.

Il sequenziamento

Nella nuova compagnia, Venter decise di spingere a mille il sequenziamento. A differenza di molti suoi colleghi, all'epoca, Venter pensava che le sequenze dei geni fossero una miniera di informazioni non solo di importanza scientifica ma anche di rilevanza economica. E non si parlava solo del genoma umano, ma anche di quello di microrganismi. In effetti, se vogliamo combattere i microrganismi patogeni, dobbiamo conoscere i loro geni, soprattutto quelli che sono specifici e che sono responsabili delle caratteristiche che lo rendono dannoso. La ricerca, pensava Venter, sarebbe cioè stata sia scientificamente valida sia economicamente remunerativa. Basandosi su questo mix ben assortito, Venter fu, da un lato, capace di acquisire finanziamenti cospicui da ditte private e investitori, dall'altro, di fornire alla comunità scientifica le sequenze complete di microrganismi dell'ordine di qualche milione di basi, un millesimo delle dimensioni del genoma della nostra specie. I suoi risultati convinsero i venture capitalists della bontà dell'investimento nella "genomica", oltre ad agire da stimolo per la decisione del Progetto Genoma governativo di sequenziare il DNA umano completamente. Collins per il Progetto Genoma statunitense, e John Sulston del Sanger Centre di Cambridge in Inghilterra - quest'ultimo supportato da finanziamenti ingenti dal Wellcome Trust, un'istituzione privata non a scopo di lucro - avevano nel frattempo sequenziato il genoma del C. elegans, un piccolo verme il cui DNA ha dimensioni di 100 milioni di basi (un trentesimo di quello umano). Collins e Sulston formarono, con altri gruppi di ricerca, un consorzio, che si proponeva di sequenziare il genoma umano entro il 2003. Dal consorzio, a causa soprattutto di polemiche interne, rimase assente la Francia e, purtroppo, l'Italia che pure sin ad allora avevano dato interessanti contributi nei limiti ovviamente dei finanziamenti dedicati all'iniziativa.

Il resto è storia di questi giorni. Spinti da una acerba competizione tra consorzio pubblico ed iniziativa privata, il consorzio pubblico decise di affrettare i tempi. Nel dicembre 1999 il consorzio pubblico annunciava la sequenza completa del cromosoma 22 umano. Nel marzo 2000 veniva pubblicata, in seguito ad una collaborazione tra Venter e i ricercatori dell'accademia, la sequenza del genoma della Drosophila, un organismo prediletto dai genetisti. Ma la collaborazione pubblico-privato non doveva durare e le polemiche insorsero furiose, aumentate dalla dichiarazione di Clinton e Blair sulla non brevettabilità della sequenza del genoma, dichiarazione successivamente corretta e limitata. Ad un'audizione del Senato americano, Venter, preso in contropiede, dichiarò che aveva completato la sequenza del genoma, affermazione che è poi risultata esagerata. Non è il caso di entrare nei dettagli, ma sembrerebbe proprio che entro l'anno sarà disponibile la sequenza del 80-90% della parte sequenziabile del genoma umano in duplice copia, una effettuata da Venter e l'altra dal consorzio pubblico. Va tenuto, tuttavia, presente che vi sono delle regioni che al momento sono di quasi impossibile sequenziamento, ad esempio quelle centrometriche che nessuno affronta.

I ricercatori avranno così a loro disposizione una gran messe di dati che potranno esaminare a seconda delle loro necessità e delle loro preferenze. Chi li userà per identificare i geni responsabili di malattie ereditarie, chi per scoprire i meccanismi che conducono al cancro, chi, sulla scia dell'insulina e dell'eritropoietina, cercherà di ottenerne molecole da usare come farmaci, chi li userà per studi evoluzionistici e chi per comprendere lo sviluppo embrionale e il differenziamento tissutale. Non tutto ovviamente verrà autonomamente conosciuto dalla sequenza, ma essa sarà un presupposto indispensabile per ulteriori studi. Dal sequenziamento del virus dell'AIDS, ad esempio, non siamo venuti automaticamente a conoscenza di tutti i meccanismi che lo rendono patogeno, ma è certo che nessuno oggi studia il comportamento del virus dell'HIV senza utilizzare ogni momento la sua sequenza.

La ricerca italiana

Partita con il piede giusto, la ricerca pubblica italiana si è poi inspiegabilmente arrestata. Nel momento in cui il mondo anglosassone schiacciava il pedale dell'acceleratore, il Progetto Genoma italiano scompariva. Dal 1995 in poi il Progetto del CNR non è stato rinnovato e nessun'altra agenzia ha preso il posto del CNR. Oggi la ricerca che viene fatta sul genoma umano viene supportata solo tramite progetti individuali isolati di università ed enti pubblici di ricerca, senza alcun coordinamento, o tramite l'intervento di fondazioni private quali Telethon, il cui budget è cresciuto fino ad assestarsi intorno ai 40 miliardi di lire, e di alcune banche. Tuttavia, dalle pubblicazioni elencate nella Tabella (la cui lista peraltro non è esaustiva ma solo esemplificativa) appare chiaro che il Progetto del CNR ha avuto un ruolo determinante nel far decollare la ricerca genetica italiana in questo settore, come dimostra il fatto che i ricercatori che facevano parte del Progetto sono oggi tra i più attivi nella ricerca Telethon che Renato Dulbecco contribuì a creare alla fine degli anni Ottanta.

Queste decisioni, che sono in parte coincise con un progressivo e controproducente svuotamento delle funzioni del CNR, senza che altre Agenzie ne abbiano preso il posto, esemplificate dalla scomparsa dei Progetti Finalizzati che, nel marasma generale della ricerca pubblica costituivano, nel bene e nel male, un punto di riferimento, non hanno ragioni comprensibili perché nell'ambito del Progetto erano stati ottenuti risultati di rilievo. Basti ricordare il contributo dato al mappaggio fine del cromosoma X e all'identificazione dei geni responsabili di numerose malattie ereditarie, i cui risultati sono apparsi sulle più prestigiose riviste. Il tutto ottenuto con una cifra di 2 miliardi lordi all'anno, cifra con cui oggi non si compra, forse, neanche un giocatore di calcio di serie B.

Non è pensabile che queste decisioni rimangano senza conseguenze. Negli ultimi cinque anni il Paese ha visto progressivamente ridursi i finanziamenti alla ricerca pubblica, mentre la ricerca privata industriale si è assottigliata, con il disimpegno delle multinazionali e lo smantellamento di quel poco che rimaneva della ricerca industriale italiana nel settore farmacologico e biotecnologico (vedi il caso della Farmitalia). Questo, mentre Clinton per la seconda volta ha aumentato quest'anno del 15% il budget della ricerca biomedica negli USA. Bisogna agire incisivamente per cercare di invertire questa linea di tendenza che, invece di farci soggetti della ricerca, rischia di farci precipitare tra gli oggetti dello sviluppo scientifico, riducendoci a mero mercato delle nazioni più progredite.

Alcuni risultati dei genetisti italiani attivi nell'ambito del Progetto Genoma

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